EuroWire , SAN FRANCISCO : Forskere ved Stanford University rapporterte nye funn som kan markere et betydelig fremskritt i forståelsen av hvordan man kan gjenopprette aldrende leddvev og håndtere den underliggende skaden forbundet med slitasjegikt, en degenerativ tilstand som rammer millioner av mennesker over hele verden. Studien, publisert i Science sent i fjor, fant at blokkering av et protein knyttet til aldringsprosessen førte til bruskregenerering i dyremodeller og viste målbare effekter i menneskelige vevsprøver.
Slitasjegikt, den vanligste formen for leddgikt, skyldes nedbrytning av leddbrusk, det glatte vevet som demper bein i leddene. Slitasje av denne brusken fører til smerte, stivhet og redusert mobilitet. Nåværende klinisk behandling fokuserer på symptomlindring, fysioterapi og, i alvorlige tilfeller, kirurgisk leddprotese. Til dags dato er ingen farmakologisk behandling godkjent som reverserer brusktapet i seg selv.
Stanford-ledede forskningen identifiserte et protein kjent som 15-hydroksy-prostaglandin dehydrogenase, eller 15-PGDH, som øker i leddbrusk med alderen og ser ut til å forstyrre kroppens naturlige reparasjonsmekanismer. I laboratoriestudier med eldre mus administrerte teamet en småmolekylær hemmer av 15-PGDH. Etter behandling ble brusk som hadde blitt tynnere med alderen tykkere og viste strukturelle markører assosiert med sunnere vev, inkludert økt uttrykk av viktige ekstracellulære matrikskomponenter som bidrar til å opprettholde bruskintegriteten.
I tillegg til effektene som ble observert i naturlig aldret brusk, ble inhibitoren testet på unge mus med kirurgisk induserte kneskader som var utformet for å etterligne vanlige sportsrelaterte skader. I disse modellene reduserte behandlingen utviklingen av slitasjegiktlignende forandringer i leddvev som normalt følger en skade. Forskningsteamet rapporterte at behandlede dyr viste forbedret leddstruktur sammenlignet med ubehandlede kontrollpersoner.
Mekanismen som ble identifisert i studien er ikke avhengig av å introdusere nye celler i leddet. I stedet observerte forskere endringer i genuttrykk blant eksisterende bruskceller, eller kondrocytter, noe som endret disse cellene mot en profil assosiert med vedlikehold og reparasjon av brusk. Laboratorieanalyser indikerte en nedgang i cellepopulasjoner som uttrykker høye nivåer av 15-PGDH og en økning i celler som uttrykker gener knyttet til produksjon av kollagen type II og andre komponenter som er essensielle for hyalinbrusk, den formen for brusk som gir lavfriksjonsoverflater i ledd.
Forskerne brukte også 15-PGDH-hemmeren på humant bruskvev hentet fra pasienter som gjennomgikk total kneprotesekirurgi. Etter en uke med behandling in vitro viste disse vevsprøvene reduserte markører for nedbrytning og tegn på ny bruskdannelse sammenlignet med ubehandlede prøver. Forskerne rapporterte at det behandlede vevet viste endringer i genuttrykk som var i samsvar med et skifte mot en mer ungdommelig brusksammensetning.
Laboratoriebevis for bruskregenerering
Det lille molekylet som ble brukt i studien har tidligere blitt evaluert i tidligfase kliniske studier for aldersrelatert muskelsvakhet, hvor forskere fant det trygt og biologisk aktivt hos friske frivillige. Disse studiene er separate fra bruskarbeidet, men gir innledende sikkerhetsdata for stoffklassen.
Forfatterne av Science-artikkelen beskrev 15-PGDH som en del av en klasse enzymer de kaller «gerozymer», proteiner hvis forekomst øker med alderen og som kan bidra til nedgangen i regenerativ kapasitet i flere vev. Tidligere arbeid fra gruppen har implisert 15-PGDH i å begrense regenerative prosesser i muskler og andre organer. Den nåværende studien utvider disse funnene til leddbrusk, et vev som lenge har blitt ansett som begrenset i sin evne til selvreparasjon.
Forskningen detaljerte både systemisk administrering av inhibitoren og direkte injeksjon i kneledd. Hos eldre mus førte systemisk dosering til jevn økning i brusktykkelse over leddoverflaten. I skademodeller var lokaliserte injeksjoner assosiert med leddoverflater som lignet mer på leddoverflatene hos uskadde dyr, basert på histologiske vurderinger. Forskere karakteriserte den regenererte brusken som bærende trekk ved hyalinbrusk snarere enn fibrobrusk, som er mekanisk dårligere og mindre egnet for leddbelastning.
Sikkerhetsdata fra relaterte kliniske evalueringer
Studieforfatterne bemerket at brusk behandlet med inhibitoren viste forhøyede signaler for molekyler, som lubricin og viktige strukturelle proteiner , som er sentrale for normal leddfunksjon. Disse markørene blir ofte evaluert i forskning som indikatorer på bruskhelse fordi de bidrar til vevets evne til å motstå mekanisk stress og opprettholde glatte artikulerende overflater.
Den vitenskapelige artikkelen lister opp flere bidragsytere fra Stanford Medicine og samarbeidende institutter. Forskningen følger en trend innen muskel- og skjelettvitenskap som søker å gå utover symptombehandling og heller forstå og modulere de biologiske prosessene som ligger til grunn for degenerative leddsykdommer. Den bidrar også til en bredere innsats innen aldringsforskning som tar sikte på å identifisere molekylære mål som kan gjenopprette funksjon i vev som en gang ble ansett som irreversibelt svekket av alder.
Publikasjonen av studien har trukket oppmerksomhet fra ortopediske og biomedisinske forskningsmiljøer fordi den tilbyr et detaljert molekylært mål og en definert mekanisme for bruskreparasjon som ikke er avhengig av stamcelletransplantasjon eller stillas. Som med mange prekliniske fremskritt, advarer forskere utenfor kjerneteamet om at ytterligere studier, inkludert kontrollerte kliniske studier på mennesker, vil være nødvendig for å avgjøre om funnene oversettes til effektive behandlinger. Kliniske utviklingsveier vil kreve regulatorisk gjennomgang og demonstrasjon av både sikkerhet og effekt hos pasienter med slitasjegikt, tilstanden forskningen tar sikte på å adressere.
Innlegget Banebrytende forskning retter seg mot brusktap ved slitasjegikt dukket først opp på Nottingham Journal .